慢性粒细胞白血病慢性期以髓系受累为主，而急变期却可累及粒系、淋系、巨核系等等，一旦发生急变，患者对治疗的反应差。本病例患者为慢性急淋变伴肾透明细胞癌，且发现有ABL1 T315I突。经贝林妥欧单抗单药以及联合TKI抑制剂治疗过程中患者持续保持CR。 点评嘉宾 刘立根 教授 主任医师，硕士生导师 上海交通大学医学院附属同仁医院 上海交通大学医学院附属同仁医院血液科-科主任 上海交通大学医学院检验系实验诊断教研室主任 上海市医学会血液专科分会委员兼秘书 上海市医师协会血液专科医师分会委员、副会长 上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员 上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员 上海市医学会感染与化疗专科分会委员 上海市中西医结合学会血液分会常务委员 上海市中医药学会血液分会委员 中国医师协会中西医结合医师分会肿瘤学专业委员会委员 中华中医药学会血液分会常务委员 中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专委会委员 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会髓系学组委员 中国老年医学学会血液学分会委员 中国康复医学会血液病分会委员 国家自然基金委员会评审专家 国家和上海市科技奖励评审专家、《血栓与止血》杂志编委、Apoptosis等国际期刊审稿专家。 从事血液病临床34年，擅长髓系肿瘤、淋系肿瘤、骨髓瘤和血栓与止血性疾病诊治。主持过国家自然基金面上项目、上海市科委攻关课题和区局级课题10项，发表论文66篇，其中SCI 11篇，参编专著8部，其中副主编3部。 分享嘉宾 周莉莉 教授 副主任医师，医学博士后，副教授 上海嘉会国际医院 嘉会国际肿瘤中心-运营副主任 中华医学会血液学分会实验诊断学移植免疫组委员 上海市医学会血液学专科分会委员 上海医药行业协会血液医学转化专业委员会委员 中国康复医学会血液病康复专业委员会青年委员 美国肿瘤协会(ASCO)会员 美国加州大学旧金山分校(UCSF)血液肿瘤博士后 先后主持并完成过美国UCSF骨髓瘤转化医学基金、国家自然科学基金、上海浦江人才计划、中国医师协会骨髓瘤专项基金等。 参与完成多项国际多中心临床试验研究及国家和省市级临床研究。 以第一作者发表SCI文章16余篇。 病例简介
既往诊疗详情
一般资料：患者，男，年龄67岁，因“乏力伴白细胞增加8个月”入院治疗。
既往史：前列腺癌诊断，曲普瑞林+放疗，CR；肾脏占位：未明确原因；高血压2级。
现病史：2021-04 月体检发现白细胞高，无不适，未予重视，后出现乏力、骨痛。
2021-06-16 骨髓涂片提示“骨髓稀释，CML可能”，骨髓流式未见异常；骨髓染色体：37-46XY，Ph（CP4）。
2021-07-22 开始口服甲磺酸氟马替尼600mg/d，复查血常规提示白细胞正常，轻度贫血，余正常。
2021-10-20 日开始口服Ponatinib 45mg/d，实验室检查结果如下：
血常规：WBC 4.45, Hb 99, PLT 213；骨髓涂片：CML-BC之骨髓象（形态倾向急淋变可能）原始细胞35.5%；PB: 19%原始细胞；基因检测：BCR/ABL P210突变，发现ABL1 T315I突变，BCR/ABL1拷贝数为1.05x106；PET-CT：“全身多发溶骨破坏，部分伴高代谢软组织肿块形成，考虑肿瘤浸润：全身骨髓代谢弥漫性，增高：脾脏稍肿大，代谢不高：腹膜后多枚淋巴结显示，部分肿大，代谢不高。”
入院后检查
2021-11-8入本医院，查体：ECOG 2-3, 消瘦，中度贫血貌，胸骨无压痛，浅表淋巴结未及，无扁桃体肿大，双肺听诊呼吸音稍粗，未闻及明显干湿性啰音，心率73次/分，律齐，未及异常杂音。腹软，无压痛、反跳痛，脾肋下可及，无压痛，双下肢轻度凹陷性水肿伴肌肉萎缩。
实验室检查：2021-11-9骨髓涂片示B-ALL；骨髓流式：原始细胞12.8%，表达HLA-DR、 CD10（bright）、CD19、 CD38、 TdT、 cCD79a；考虑为表型异常的幼稚B淋巴细胞；基因检测：检测到BCR/ABL1（P210）融合基因阳性。
入院初步治疗经过
2021-11-15第一疗程：贝林妥欧单抗9ugx7+28ugx2天+ ponatinib 30mg/d。
2021-12-17 BM评估为CR。
2021-11至2022-01 BCR-ABL1（P210型）定量结果显示BCR-ABL1/ABL1下降。
2022-01-04行左肩胛骨软组织肿块穿刺，病理提示转移性透明细胞型肾细胞癌。
最后临床诊断：① Ph+ B细胞急性淋巴细胞白血病（CML Blast crisis），CR；② 肾透明细胞癌，IV期；③ 多发骨、软组织转移。
ALL治疗方案
2021-11-15 Cycle 1贝林妥欧单抗+ponatinib，BM: CR。
2022-01-04 Cycle 2贝林妥欧单抗+Ponatinib，BM: CR。
2022-01-14至2022-1-27姑息放疗（30Gy/10Fx）：T1-2，T8，T12，L1, 左肩胛骨。
2022-02-15 Cycle 3贝林妥欧单抗28ug/日治疗ALL，BM: CR。
2022-03-31 Cycle 4贝林妥欧单抗28ug/日治疗，BM: CR。
2022-04-12 Cycle 5贝林妥欧单抗28ug/日治疗，BM: CR。
肾透明细胞癌治疗方案
2022-01-12，2022-02-02纳武利尤单抗240mg单药每三周一次x2C，评估为PD。
病例小结
本例为一67岁老年患者，初始体检发现白细胞高，但患者未予重视，之后出现乏力、骨痛。后续经检查诊断为慢性髓系白血病的可能，并口服TKI抑制剂治疗。之后检查中骨髓涂片提示细胞形态倾向急淋变可能，骨髓原始细胞占35.5%；外周血存在19%原始细胞。基因检测结果显示BCR/ABL P210突变，并发现ABL1 T315I突变，提示该患者对大多数TKI抑制剂耐药。考虑到患者年龄和身体素质，选择了贝林妥欧单抗联合TKI（Ponatinib）治疗。更新临床诊断后，患者为Ph+ B-ALL，处于完全缓解状态；肾透明细胞癌，IV期；多发骨、软组织转移，并对患者进行针对性治疗。针对ALL，前2个疗程采用贝林妥欧单抗联合TKI抑制剂（ponatinib）治疗，后续予贝林妥欧单抗单药治疗3个疗程，贝林妥欧单抗治疗期间，患者持续保持CR。
专家点评
慢性粒细胞白血病即慢性髓系白血病是一种获得性造血干细胞恶性克隆性疾病，慢性期以髓系受累为主，而急变期却可累及粒系、淋系、巨核系等等，一旦发生急变，患者对治疗的反应极差，恶性程度极高。从临床疗效及预后来看，急淋变患者完全缓解率要比非淋高，且持续时间长，中位生存期间长，但与急性淋巴细胞白血病相比，慢粒急淋变的临床疗效仍要差一些。因为两者细胞形态学虽无明显区别，且部分急淋患者也具有Ph染色体，但其表达的产物却不完全相同。此外，针对有ABL1 T315I突变的患者，通常对多数TKI抑制剂耐药，若使用TKI+强化疗治疗复发及T315I等突变引起的TKI耐药患者，再治疗疗效并不理想。而贝林妥欧单抗的出现为Ph+ B-ALL患者带来新的希望和选择，其单药或联合TKI治疗可提高这类患者的缓解率，从而改善生存。
2021年EHA大会上，一项单臂II期研究1探索了贝林妥欧单抗+Ponatinib诱导/巩固治疗Ph+ ALL患者，研究纳入新诊断患者20例，复发难治患者10例，接受贝林妥欧单抗至多5个周期，第1周期开始联合Ponatinib 30mg/d，达到完全分子学缓解后降至15mg/d，完成贝林妥欧单抗治疗后有效的患者ponatinib持续使用至少5年。结果显示，新诊断/复发难治Ph+ ALL患者的ORR分别为100%和89%，CHR为85%和88%。新诊断患者在CR1后均未接受HSCT，且无患者复发，中位CR持续时间为6个月；4例复发难治患者接受了allo-HSCT。中位随访12个月，新诊断患者 vs 复发难治患者的1年OS率为93% vs 80%，EFS率为93% vs 53%。安全性方面，贝林妥欧单抗联合Ponatinib治疗Ph+ ALL患者耐受性良好，无≥3级CRS和震颤。这项研究数据结果令人振奋，该方案可使患者获得较高CMR率及持久缓解，并有望减少对化疗和allo-HSCT的治疗需求，贝林妥欧单抗联合TKI的无化疗方案（chemo-free）在新诊断Ph+ ALL患者中可以获得更好生存获益。
参考来源：
1. 2021 EHA S113 MD Anderson Cancer Center
